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Todo comienza sin previo aviso. Parece surgir de la nada. En cuestión de minutos, se producen casos de extrañas y escalofriantes muertes en las principales ciudades de Norteamérica que desafían cualquier explicación. ¿Qué está causando este repentino y total colapso del comportamiento humano?, ¿Es algún nuevo tipo de ataque terrorista, un experimento fallido, una diabólica arma tóxica, un virus fuera de control?, ¿Se transmite por el aire, a través del agua… cómo? Para el profesor de ciencias en un instituto de Filadelfia Elliot Moore (Mark Wahlberg), lo más importante de todo es encontrar el modo de escapar de este misterioso y letal fenómeno. Aunque él y su mujer Alma (Zooey Deschanel) están atravesando una crisis en su matrimonio, se ponen en camino, primero en tren, luego en coche, con Julian (John Leguizamo), amigo de Elliot y profesor de matemáticas, y Jess (Ashlyn Sanchez), la hija de ocho años de edad de éste, hacia Pennsylvania, donde esperan estar a salvo de los horribles y cada vez más frecuentes ataques. Aunque muy pronto queda claro que nadie está seguro en ninguna parte. Este aterrador e invisible asesino no puede ser evitado. Es únicamente cuando Elliot empieza a entender la verdadera naturaleza de lo que está acechando ahí fuera (y lo que ha desatado esa fuerza que amenaza el futuro de la humanidad), cuando descubre un atisbo de esperanza creyendo que su familia quizás pueda librarse de lo que está ocurriendo.
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